Investigadores espanhóis descobrem uma variante genética individual que explica porque razão dois irmãos com a mesma doença cardíaca hereditária sofrem dela com gravidades muito diferentes.
Olalla Radio e o seu irmão Esteban transportam nos seus genes traços da mesma doença: a cardiomiopatia hipertrófica, a mais comum das doenças cardíacas hereditárias. Mas longe de seguir o mesmo caminho, a doença que ambos sofrem mostrou duas faces muito diferentes: embora permaneça invisível e assintomática para Olalla, apresentou-se a Esteban da forma mais grave e incapacitante.
Agora a ciência iluminou a causa desta catástrofe. Graças a experiências com um modelo de coração feito com células estaminais dos irmãos, investigadores do Instituto de Investigação Biomédica Bellvitge (Idibell) e da Unidade de Cardiopatias Familiares do Hospital da Corunha (CHUAC), descobriram que uma variação genética na doença de Esteban é responsável pelo facto de que, no caso dele, a doença cardíaca se manifeste de forma mais severa.
A cardiomiopatia hipertrófica destes irmãos mostrou-se quando Esteban, com apenas 15 anos, começou a sentir-se mal e um eletrocardiograma revelou que “havia algo estranho”, segundo o próprio. Estudos subsequentes confirmaram que ele realmente sofria da doença, que implica um espessamento do músculo que envolve o coração (miocárdio) e pode dificultar a saída do sangue do órgão. A família também passou por testes genéticos e tanto a sua irmã Olalla, como o seu pai tiveram o mesmo diagnóstico. Apenas o irmão mais velho foi salvo desta herança.
A doença, que afeta uma em cada 500 pessoas, é muito complexa, com diferentes manifestações e muitas variantes genéticas associadas. “Há pacientes que podem ser assintomáticos e outros que podem desenvolver cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva: a espessura aumenta e o local por onde o sangue tem que sair do coração fica estreitado. A pessoa apresenta fadiga, dor no peito ou síncope. E é a causa mais comum de morte súbita em atletas”, explica Roberto Barriales, coordenador da Unidade Cardíaca Familiar do CHUAC e médico dos irmãos Radio.
Esteban, hoje com 41 anos, diz que, no seu caso, só aos vinte e poucos anos é que começou a apresentar os sintomas mais graves e, com o passar dos anos, as coisas foram piorando. “Senti cansaço, tinha tonturas… Mas até há sete ou oito anos comecei a ter arritmias, vivia uma vida mais ou menos normal. Entre 2014 e 2019 passei mal porque o meu coração estava a perder a juventude e comecei a sentir palpitações e desconforto”, conta.
Barriales explica que a cardiomiopatia hipertrófica é uma doença familiar, que cada paciente tem 50% de chance de transmitir aos descendentes: “Existem diferentes variantes genéticas patogénicas, diferentes genes envolvidos. Em 60% dos casos identificamos a variante genética da doença e isso é muito bom porque ajuda no prognóstico e no acompanhamento familiar.” Também pode acontecer, admite o médico, “que a variante tenha sido herdada e a doença não se desenvolva. Uma pessoa pode ser um portador saudável de uma variante, mas pode transmiti-la aos seus descendentes. Porquê? A variabilidade intrafamiliar é algo que está a ser estudado e pode haver outra variante em outro gene que faça com que module a doença.”
As manifestações muito diversas da doença nesta família galega chamaram sempre a atenção dos seus médicos. “Esteban tinha um fenótipo grave e a sua irmã e o seu pai tinham uma forma muito leve.” “Esteban tinha muita hipertrofia, arritmias ventriculares malignas, cansaço…”, lembra Barriales. Na verdade, eles tiveram que lhe dar um desfibrilador automático implantável (DAI) para restaurar o ritmo cardíaco normal quando ele sofreu de arritmia. “O DAI salvou a vida do meu irmão. Ele não descobriu, achou que era síncope, mas não. Ele ganhou vida há seis anos devido ao DAI”, diz Olalla, que hoje tem 43 anos e a doença, no seu caso, ainda não dá sintomas. “Não tive nenhum tipo de sintoma. Mas como o meu filho tinha 50% de chance de ter a doença, fiz o diagnóstico genético pré-implantacional e o meu filho agora está geneticamente livre disso”, diz ela, aliviada. A filha de Esteban também não tem a doença.
Na busca de variantes genéticas individuais
Barriales lembra quando o Dr. Ángel Raya, coordenador do Programa de Medicina Regenerativa Idibell, contactou-o em busca de pacientes com as mesmas características dos irmãos; Ou seja, portadores da mesma mutação que causa a doença, mas com manifestações diferentes da doença. A intenção dos cientistas era encontrar as variantes genéticas individuais responsáveis por cada uma das manifestações patológicas. E os irmãos atiraram-se de cabeça: “Nós sempre nos prestámos a tudo. Fiz isso por causa da confiança cega em toda a equipa [de Barriales]. Graças a eles temos uma doença grave e muito controlada”, explica Olalla.
A ideia era usar um modelo de coração com células estaminais de Esteban e Olalla, para explicar todas essas diferenças sintomáticas entre os irmãos. “Há algum tempo que estávamos a gerar modelos de doenças de base genética utilizando células pluripotentes induzidas, semelhantes às dos pacientes. Com órgãos como o cérebro ou o coração, não se pode tirar um pedaço e estudá-lo, então usamos esse truque de criar células estaminais e ver como funcionam”, explica Raya, líder deste projeto e investigadora do ICREA (sigla em catalão, para a Instituição Catalã de Pesquisa e Estudos Avançados).
Cada irmão foi submetido a uma biópsia de tecido cutâneo e as células obtidas transformaram-se em células estaminais, que têm a capacidade de se diferenciar em qualquer outro tipo de célula. “A partir de células da pele, extraídas das nádegas, elas foram “desdiferenciadas” em células estaminais e depois diferenciadas novamente em cardiomiócitos, que são as células do coração”, descreve Barriales. Usando técnicas de edição genética, como a ferramenta CRISPR, os investigadores tentaram identificar as variantes genéticas de cada irmão e experimentaram retirá-las e colocá-las naqueles modelos de coração para ver quais causavam cada sintoma.
Com uma variante específica, presente apenas nas células de Esteban, os cientistas constataram “que os cardiomiócitos se contraíam de forma anormal, apresentavam hiperexcitabilidade”, explica Raya. E em testes subsequentes com os modelos cardíacos, verificaram que, de facto, os sintomas mais graves do irmão foram explicados pela presença desta mutação adicional. A investigação liderada por Idibell e que contou com a participação do CHUAC, do Hospital Josep Trueta de Girona e do Centro Nacional de Investigação Cardiovascular, foi publicada na revista Circulation Research.
Uma previsão muito mais precisa
“O estudo com Raya permitiu-nos responder à questão de “porque a apresentação desta mutação genética é diferente nesta família?” E isso pode ser repetido noutras famílias para ver que outras variantes de significado incerto podem modificar o fenótipo da doença para um mais grave”, reflete Barriales. O estudo esclarece o prognóstico da doença e também abre portas para identificar potenciais alvos terapêuticos para encontrar novos medicamentos, acrescenta o cardiologista: “Sabemos que Olalla não vai ter um quadro grave porque falta a outra variante e agora também sabemos que o seu prognóstico será bom. Para Esteban não temos nenhum tratamento genético para lhe oferecer, mas ele está integrado num estudo de cardiomiopatia hipertrófica não obstrutiva, com um medicamento que tenta tirar um pouco de força do coração para que funcione melhor, porque o excesso de força não permite que o órgão relaxe bem.”
Raya acredita que, de facto, os seus estudos abrem uma porta terapêutica, mas esclarece que assim será no futuro. “Ficamos com o diagnóstico e o prognóstico”, destaca, mas não descarta o estudo de “uma coleção de modelos de coração com diferentes mutações e testes de novos medicamentos que estão a surgir”.
Esta não é a primeira vez que a ciência se volta para a modelação de doenças genéticas para desvendar alguns dos seus enigmas. Já foi feito com a Anemia de Fanconi ou Parkinson, explica a investigadora. E embora seja uma estratégia promissora, ela admite que também tem as suas limitações. “A principal desvantagem é que um modelo é uma versão simplificada do que está a ser modelado. Se for necessário muita complexidade, é muito difícil modelá-la. E também há doenças que precisam de células muito maduras e as células que produzimos são imaturas”, explica Raya.
