A revista científica Nature publicou um estudo sobre um possível tratamento para a Síndrome de Timothy, uma grave doença do neurodesenvolvimento. A técnica foi testada em organóides cerebrais (modelos baseados em células estaminais). Este estudo demonstrou o valor das abordagens baseadas em modelos de células estaminais para testar estratégias terapêuticas para condições atualmente não tratáveis.
Causada por uma mutação num gene do cromossoma 12, a Síndrome de Timothy é extremamente rara, com não mais de 70 casos diagnosticados. As crianças com esta síndrome raramente sobrevivem até o final da adolescência. É causada por uma mutação no gene que codifica um tipo de canal de cálcio (uma proteína que contém um poro que abre ou fecha seletivamente, permitindo ou bloqueando respetivamente o fluxo de cálcio através das membranas celulares). Para além de alterações como mau funcionamento cardíaco grave (que podem ser tratada por etapas), a maioria das crianças com Síndrome de Timothy acabará com distúrbios cerebrais para o resto da vida, incluindo autismo, epilepsia e esquizofrenia.
O gene CACNA1C, que codifica proteínas envolvidas na sinalização celular do cálcio, já foi demonstrado que está associado a esta patologia e, portanto, pode ser um alvo terapêutico.
Em 2011, a equipa de Sergiu Pașca, da Universidade de Medicina de Stanford (EUA), começou a desenvolver um método tridimensional para superar as limitações da cultura bidimensional, dando origem aos organóides cerebrais, que reproduzem parte da estrutura do cérebro humano. Esses organóides permitem que o desenvolvimento do cérebro humano seja observado em tempo real ao longo de vários anos.
Mais tarde, Pasca e sua equipa criaram assemblóides, fundindo organóides para imitar redes neurais naturais. Eles descobriram que em assemblóides derivados da Síndrome de Timothy, a migração de interneurónios era anormal, afetando a sinalização cerebral. Em 2022, Pasca transplantou organóides corticais humanos em modelos animais, observando a integração bem-sucedida de neurónios humanos no cérebro de ratos, o que poderia ter implicações para o estudo e tratamento de doenças neuropsiquiátricas.
“Aprendemos muito sobre a Síndrome de Timothy com o estudo de organóides e assemblóides mantidos in vitro”, diz Pasca. “Mas somente com o transplante pudemos ver essas diferenças relacionadas à atividade neuronal”.
Agora, graças aos organóides cerebrais (tecido cerebral tridimensional derivado de células estaminais humanas), podem ser testadas intervenções que visam tipos específicos de células afetadas em certas doenças, pois são boas em replicar doenças e prever respostas humanas ao tratamento e, portanto, podem permitir o desenvolvimento de terapias eficazes.
Gene mutado
A equipa de Sergiu Pașca desenvolveu uma estratégia para atingir parte do gene CACNA1C para reduzir a expressão de um canal mutante que funciona negativamente.
Neste novo trabalho eles demonstram a capacidade dos oligonucleotídeos antisense (ASOs) em corrigir os defeitos fundamentais que levam à Síndrome de Timothy, direcionando a síntese do canal de cálcio para outra forma do gene que não apresenta a mutação que causa a doença.
Eles explicam no seu trabalho que o uso de ASOs para guiar a síntese da forma funcional, em vez da forma mutada deste canal reverteu os efeitos prejudiciais do defeito: a migração interneuronal ocorreu de forma semelhante a esse procedimento em cérebros saudáveis, e as propriedades elétricas alteradas do cálcio canal voltou ao normal. Esta correção terapêutica foi demonstrada em laboratório e em experiências de transplante em ratos, sugerindo que esta abordagem terapêutica pode funcionar num organismo vivo.
Pasca investiga em todo o mundo, portadores desta mutação genética, em preparação para um ensaio clínico na Stanford Medicine para testar a segurança e o potencial terapêutico dos ASOs na mitigação das características patológicas da Síndrome de Timothy.
“Também estamos ativamente envolvidos em troca de conhecimentos com outros cientistas, médicos da área e especialistas em ética sobre a melhor forma de avançar e trazer esta abordagem terapêutica com segurança para a clínica”, diz ele.
Além disso, as aplicações da investigação de Pasca sobre a Síndrome de Timothy podem estender-se muito além desta rara doença genética a outras formas de autismo, esquizofrenia e ainda mais condições.
Pasca acrescenta que o canal de cálcio que sofre mutação na Síndrome de Timothy está, na verdade, “no centro” de várias doenças neuropsiquiátricas, incluindo a esquizofrenia e o transtorno bipolar.
